Ambientado num futuro próximo, Yu-Gi-Oh! GX narra a história do garoto Jaden Yuki a partir do momento em que começa a lutar numa academia de duelistas, a Duel Academy, pertencente a Kaiba Corp. A academia tem como objetivo desenvolver ao máximo o potencial de luta de seus alunos, que são divididos em três grupos: no Obelisco Azul está a elite, no Ra Amarelo estão aqueles com potencial e no Slifer Vermelho os jogadores de nível mais baixo. Enquanto está a caminho dos exames de admissão para a Duel Academy, ele bate de frente com Yugi Muto, o Rei dos Games. Yugi desconfia que Jaden deva ser um duelista e ele confirma. Yugi decide dar de presente para Jaden um cartão de boa sorte. Logicamente Jaden irá se deparar com vários inimigos e precisará lidar com os constantes duelos entre rivais fortes como Chazz Princeton, o “melhor” aluno do Obelisco Azul e o malvado Dr. Vellian Crowler.