Yugi é um garoto tímido, mas decidido, viciado em Monstros de Duelo e portador do Enigma do Milênio. Ao montá-lo, ele desejou ter amigos, que vieram na forma de Joey, Tristan e Tea. Ao duelar, ele troca de corpo com o espírito de um antigo faraó, que é quase igual a ele, só que é mais alto, tem a voz mais grossa e é mais frio. Este faraó não se lembra de nada do seu passado, e ninguém nota que ele e Yugi dividem o mesmo corpo. Os amigos de Yugi são Joey Wheeler, um rapaz meio burro, que quer ganhar o prêmio do jogo de Maximillion Pegasus para poder pagar a cirurgia de sua irmã, Serenity, que sem ajuda médica ficaria cega. Joey tem uma evolução bem interessante no anime, conforme vai dominando melhor a arte de jogar. Tea Gardner é uma garota que sonha em ser bailarina, tem um deck só de criatura fofas e é a incentivadora do grupo. Entre os membros do grupo, Tristan Taylor é o que menos se interessa por Monstros de Duelo, e é o que mais é afim de resolver tudo no braço. Sua maior diversão é irritar Joey. Temos ainda Seto Kaiba, o anti-herói que ergueu uma império milionário com sua corporação Kaiba e seu parque Kaibaland. É o campeão mundial de Monstros de Duelo, e faz de tudo para proteger seu irmãozinho, Mokuba. Maximillion Pegasus é o grande vilão, com seu artefato Olho do Milênio que o faz praticamente imbatível em Monstros de Duelo. Há também o jovem Bakura Ryou, colega de classe de Yugi e sua turma, e que possui o artefato Anel do Milênio, que faz com que seja possuído pelo espírito Yami Bakura, com os poderes de invocar os monstros das cartas para o mundo real e de aprisionar almas.